Sau khi virus xâm nhập vào cơ thể, có một giai đoạn nhân lên nhanh chóng, dẫn đến sự bùng phát của virus trong máu ngoại vi. Trong quá trình lây nhiễm tiên phát, mức độ HIV có thể đạt tới vài triệu hạt vi rút trên một mililít máu.[30] Phản ứng này đi kèm với sự sụt giảm rõ rệt số lượng tế bào CD4+ T trong màu. Nhiễm virut cấp tính gần như liên quan đến việc kích hoạt tế bào CD8+ T, tiêu diệt tế bào nhiễm HIV và sau đó sản xuất kháng thể hoặc chuyển đảo huyết thanh. Phản ứng của tế bào CD8+ T được cho là rất quan trọng trong việc kiểm soát mức độ vi rút, đạt mức cao nhất và sau đó giảm dần, khi số lượng tế bào CD4+ T phục hồi. Đáp ứng tế bào CD8+ T tốt có liên quan đến tiến triển bệnh chậm hơn và tiên lượng tốt hơn, mặc dù nó không loại bỏ được virus.[31]

Cuối cùng, HIV gây ra AIDS bằng cách làm cạn kiệt tế bào T CD4+ . Điều này làm suy yếu hệ thống miễn dịch và dẫn đến nhiễm trùng cơ hội. Các tế bào T rất cần thiết cho phản ứng miễn dịch và không có chúng, cơ thể không thể chống lại nhiễm trùng hoặc tiêu diệt các tế bào ung thư. Cơ chế của sự suy giảm tế bào T CD4+ khác nhau trong các giai đoạn cấp tính và mãn tính.[62] Trong giai đoạn cấp tính, ly giải tế bào do HIV và tiêu diệt tế bào bị nhiễm bởi các tế bào T CD8+ chiếm sự suy giảm tế bào T CD4+, mặc dù sự chết rụng tế bào cũng có thể là một yếu tố. Trong giai đoạn mãn tính, hậu quả của việc kích hoạt miễn dịch tổng quát cùng với việc mất dần khả năng của hệ thống miễn dịch để tạo ra các tế bào T mới dường như giải thích cho sự suy giảm chậm số lượng tế bào T CD4+[63]

Mặc dù các triệu chứng suy giảm miễn dịch đặc trưng của AIDS không xuất hiện trong nhiều năm sau khi một người bị nhiễm bệnh, phần lớn sự mất tế bào T CD4+ xảy ra trong những tuần đầu tiên của nhiễm trùng, đặc biệt là ở niêm mạc ruột, nơi chứa phần lớn các tế bào lympho được tìm thấy trong cơ thể.[64] Lý do làm mất các tế bào T CD4+ niêm mạc là do phần lớn các tế bào T CD4+ niêm mạc chứa thành phần protein CCR5 mà HIV sử dụng như một đồng thụ thể để tiếp cận các tế bào, trong khi chỉ một phần nhỏ các tế bào T CD4+ trong máu tương tự.[65] Một thay đổi di truyền cụ thể làm thay đổi protein CCR5 khi có trong cả hai nhiễm sắc thể ngăn ngừa nhiễm HIV-1 rất hiệu quả.[66]

HIV tìm kiếm và phá hủy CCR5 bộc phát bên trong tế bào T CD4+ trong khi nhiễm trùng cấp tính.[67] Một sự phản ứng miễn dịch mạnh mẽ cuối cùng chuyển sang quá trình kiểm soát nhiễm trùng và bắt đầu giai đoạn tiềm ẩn lâm sàng. Các tế bào T CD4+ trong các mô niêm mạc đặc biệt vẫn bị ảnh hưởng.[67] Sự sao chép liên tục của HIV xảy ra khiến cho tình trạng kích hoạt miễn dịch tổng quát vẫn tồn tại trong suốt giai đoạn mãn tính.[68] Do đó, sự kích hoạt miễn dịch, được phản ánh bởi trạng thái kích hoạt tăng của các tế bào miễn dịch và giải phóng các cytokine tiền viêm, là kết quả từ hoạt động của một số sản phẩm gen HIV và đáp ứng miễn dịch đối với sự nhân lên của HIV đang diễn ra. Nó cũng liên quan đến sự phá vỡ hệ thống giám sát miễn dịch của hàng rào niêm mạc đường tiêu hóa gây ra bởi sự suy giảm của các tế bào T CD4+ trong giai đoạn cấp tính của căn bệnh.[69]